Pochodził z prowincji Toskania w Italii, z okolic dzisiejszego włoskiego miasta Viterbo. Urodził się pod koniec IV wieku. Zdobył doskonałe wykształcenie w rzymskiej retoryce, jak również dał się poznać jako wybitny dyplomata i teolog. Św. Leon postanowił swoje życie poświęcić na służbę Bogu i Jego Kościołowi, dlatego przyjął święcenia diakonatu. Papież św. Celestyn I podniósł św. Leona do godności archidiakona rzymskiego i wyznaczał go do spełniania ważnych misji kościelnych. Został wysłany do św. Augustyna, biskupa Hippony w północnej Afryce, do niego pisał list św. Cyryl Aleksandryjski z prośbą o wstawienie się u papieża w pewnej sprawie. Już jako diakon św. Leon dbał o czystość wyznawanej przez chrześcijan wiary. Prosił więc Jana Kasjana, aby napisał specjalną rozprawę (O wcieleniu Pana) przeciwko Nestoriuszowi i jego błędnej nauce. Św. Leon był dobrze znany duchownym rzymskim, jak i ludowi Wiecznego Miasta, cieszył się tam wielką powagą i powszechną sympatią. Nic więc dziwnego, że po śmierci św. Sykstusa III wybrano na stolicę Piotrową św. Leona (29 IV 440), wówczas nieobecnego w Rzymie z powodu pełnienia z polecenia papieża poselstwa w Galii. Nowo wybrany papież przybył z Galii do Rzymu, gdzie przyjął najpierw święcenia kapłańskie, następnie zaś biskupie.
Św. Leon rozpoczął swój pontyfikat w niełatwych czasach najazdów barbarzyńców na Italię, a także w okresie zagrożeń wiary przez głoszone wówczas błędne nauki i poglądy. Papież zwalczał naukę manichejczyków (sekta religijna głosząca równorzędne istnienie i działanie w świecie potęgi dobra i zła, wędrówkę dusz, brak wolności woli, odgórne zdecydowanie o losie człowieka), pelagian (nazwa herezji – od mnicha angielskiego Pelagiusza, według którego o własnych siłach i bez Bożej łaski można dojść do doskonałości moralnej i osiągnąć zbawienie, bowiem człowiek przychodzi na świat bez skażenia grzechem pierworodnym), nestorian (patriarcha Konstantynopola Nestoriusz uważał, że w Chrystusie są dwie natury: Boska i ludzka, a także dwie osoby, odmawiał więc Maryi bycie Matką Boga, a tylko człowieka), monofizytów (przełożony klasztoru w Konstantynopolu Eutyches głosił, że w Chrystusie jest tylko jedna natura Boska). Papież wykładał autentyczną naukę Kościoła w swoich listach, których pozostało 173. W swoim sławnym liście do patriarchy Konstantynopola Flawiana wystąpił przeciwko błędom Nestoriusza, tłumacząc zagadnienie dwóch natur w Chrystusie. Z inicjatywy papieża zwołano sobór powszechny do Chalcedonu (451), któremu przewodniczyli legaci papiescy, gdzie też odczytano specjalny list św. Leona do ojców soborowych, na podstawie którego ułożono wyznanie wiary, zwane chalcedońskim. Papież ustanowił też swojego nuncjusza w Konstantynopolu, aby mieć stały kontakt z tamtejszym Kościołem, jak i cesarzem. Po św. Leonie pozostało 96 kazań, które głosił w Rzymie, np. z okazji rocznicy swojej koronacji, na Boże Narodzenie, Wielkanoc, Wniebowstąpienie Pańskie, w okresie Adwentu, Wielkiego Postu, w inne uroczystości. Z kazań tych można poznać, jak wyglądała ówczesna liturgia w Rzymie. Kaznodzieja mocno podkreślał prawdę o wcieleniu Syna Bożego, akcentował prymat biskupa rzymskiego, wierząc, że każdy kolejny papież jest następcą św. Piotra Apostoła.
Św. Leon zakończył swoje życie pełne trudów i zasług 10 XI 461r. Jako pierwszy z papieży został pochowany w bazylice św. Piotra na Watykanie. Nadano mu przydomek Wielki, a papież Benedykt XIV ogłosił w roku 1754 św. Leona Wielkiego Doktorem Kościoła.
Jest patronem muzyków i śpiewaków.
Anna Markowska